Genom receptorer och kemiska budbärare kan kroppen koordinera funktioner av alla kroppens celler. Många läkemedel agerar som agonister eller antagonister på dessa receptorer.
En agonist binder på receptorn och utövar samma effekt som om den ”riktiga” (endogena) budbäraren.
En antagonist binder på receptorn men gör att effekten uteblir.
Många läkemedel har inte en känd verkningsmekanism, där man heller inte har identifierat receptorn. Detta föreligger framförallt vid läkemedel som verkar i det central nervsystemet (CNS). Med tanke på att de biljoner kontakter (synapser) som finns mellan nervcellerna i CNS och hjärnans komplexitet är det kanske inte så förvånande.
När en agonist binder till en receptor kan det cellulära svaret se väldigt olika, och på olika lång tid. Vissa bindningar ger snabbt svar, som t.ex i den synaptiska transmissionen, där ett cellulärt svar fås inom millisekunder.
Förändringar i cellen, eller cellens ”svar” kan också ta timmar, eller dagar, vilket är fallet när steroid- och sköldkörtelhormon binder till en receptor.
De fem stora receptorklasserna som gås igenom i denna artikel är:
- G-protein-kopplade receptorer (GPCR)
- Jonkanaler
- Enzymer
- Nukleära receptorer
- Kinaskopplade receptorer
G-protein-kopplade receptorer (GPCR)
G-protein-kopplade receptorer (G-Protein Coupled Receptors) är membrandbundna, och fungerar som en signalomvandlare mellan cellens utsida och cellens insida, oftast via en kemisk transmittor. Proteinerna består av ca 300 – 500 aminosyror och uppbyggda av sju regioner som ligger inbäddade i cellmembranet. På grund av dess uppbyggnad kallas G-protein-kopplade receptorer även 7-transmembranreceptorer (7TM-receptorer). De kallas även för metabotropa receptorer.
G-protein-kopplade receptorer har en koppling till intracellulära guanosintrifosfat-bindande proteiner. Dessa kan starta katalyserande reaktioner och förstärka signalen som transmittormolekylen initierade. Detta kallas för ett ”second messenger”-system.
Läkemedel som binder till G-protein-kopplade receptorer är morfin, histaminantagonister, betablockare.
Exempel på receptorer som är G-protein-kopplade
- Adrenoceptorer
- Muskarina acetylkolinreceptorer
Jonkanaler
Jonkanaler är membranbundna receptorer, som reglerar jonbalansen. Dessa styr den elektriska spänning som råder mellan cellens in- och utsida, vilket kallas för spänningsreglerade jonkanaler. Jonkanaler är inkörsportar till cellen, som selektivt tillåter visa joner att passera.
Två viktiga typer av joner är ligandkopplade- och spänningsreglerade jonkanaler.
Exempel på receptorer som är jonakanaler:
- GABAA-receptorer
- Nikotina acetylkolin-receptorer
Ligandkopplade jonkanaler
Kanalen (”poren”) öppnar sig när en agonistmolekyl binder till jonkanalens receptor.
Spänningsreglerade jonkanaler
Kanalen (”poren”) öppnar sig beroende på förändringar i transmembranets potential.
När den elektriska spänningen minskar så öppnar sig jonkanalerna, och intar då en annan struktur. Då strömmar natriumjoner in, och förstärker spänningsminskningen. Detta leder i sin tur till att kanaler i närheten öppnar sig. Detta sker i en nervtråd, då en retning som en vågrörelse rör sig längs nervtråden. Detta kallas för aktionspotential.
För de spänningsreglerande jonkanalerna är det huvudsakligen katjonerna Na+, Ka+ och Ca 2+ förändrar den elektriska spänningen.
Lokalbedövningsmedlet lidokain blockerar inträdet av Na+, och hindrar därmed nervimpulsens utbredning. Lidokain verkar alltså genom att stoppa aktionspotentialens fortplantning.
Det finns även jonkanaler som är ligandreglerade. Det betyder att att en ligand binder till en receptor, som får kanalen till att öppna sig (eller i mer sällsynta fall, stänga sig). Några transmittorsubstanser som reglerar jonkanaler är:
- Acetylkolin (ACh)
- Glutamat
- ATP
- Serotonin (5-HT3)
Gammaaminosmörsyra (GABA) och glycin kan öppna jonkanaler som leder Cl- in i cellen. Det finns även sträckningsreglerade (mekaniskt) reglerade jonkanaler som känner av rörelser.
Till storleken, är natriumkanaler de största och består av stora proteiner, ca 2000 aminosyror. Proteinet går fram och tillbaka genom cellmembranet och bilder en kanal (”por”) i mitten.
Till skillnad från de G-proteinkopplade receptorerna finns det för jonkanalerna färre selektiva farmakologiska preparat.
Enzymer
Enzymer som läkemedelsmål är viktiga i ett farmakologiskt perspektiv. Det absolut vanligaste är att läkemedel har en inhiberande (hämmande) effekt.
Flera viktiga läkemedel har enzymhämning som sin verkningsmekanism, framförallt läkemedel mot cancerceller och mikroorganismer. År 2016 klassificerades ca 10 – 15 % läkemedlen på den svenska marknaden som enzymhämmare.
Exempel på enzymhämmande läkemedel
- Omeprazol
- Metotrexat
- Trimetoprim
- Digoxin
- Allopurinol
- Aciklovir
- Finasterid
Nukleära receptorer
Nukleära receptorer är intracellulära protein. Dvs, de är inte membranbundna. De är antingen belägna i cellens cytoplasma, eller i cellkärnan. För att en ligand ska kunna binda till en nukleär receptorn måste alltså liganden vara fettlöslig (lipofil) – för att kunna passera över cellmembranet.
Bland annat steroider kan bilda ett komplex med nukleära receptorer, som sedan transporteras in i cellkärnan och binds till en promotorregion på DNA för att modulera transkriptionen av DNA.
Även fettsyror och sköldkörtelhormon (tyroxin) binder till nukleära receptorer.
Kinaskopplade receptorer
Kinaskopplade receptorer finns som både cellmembranbundna receptorer, och intracellulära receptorer. Dessa receptorer är unika då de inte bara tar emot en signal från en kemisk budbärare, utan även fungerar som ett enzym.
De kinaskopplade receptorer som finns i cellmembranen binder ett protein, inte sällan ett protein som reglerar metabolismen, som t.ex insulin, NGF (nerve growth factor) och tillväxthormon. Detta protein binder till en extracellulär proteindomän som står i förbindelse med en intracellulär domän.
När en ligand binder på receptorns bindningsställe (på den extracellulära domänen) sker en fosforylering av aminosyror (vanligtvis tyrosin) på den intracellulära domänen. Denna fosforylering sätter igång en kaskad av signalering som leder till gentranskription. Denna intracellulära domän fäster fosfatgrupper på båda sig självt, och andra proteiner och fungerar som ett fosforylerande protein (kinas).
Exempel på receptorer som är kinaskopplade:
- Cytokin-receptorer
- Insulin
- Tillväxtfaktorer
Det finns framförallt tre typer av kinaskopplade receptorer
- Tyrosinkinaskopplade receptorer
En majoritet av våra tillväxt-receptorer är TKR. - Serin/Threonin-kinas-receptorer
Fosforylerar specifika seriner och threoniner - Guanylyl-cyklas-receptorer
Enzymer som syntetiserar cGMP till GTP.
En del kinaskopplade receptorer har ingen direkt koppling till receptorer på cellens utsida.
Mutationer i kinas-enzymer kan kraftigt påverka regleringen av celldelningen, och även processer till immunförsvaret. Sedan 2000-talet är kinaser de vanligaste målproteinerna för nya cancerläkemedel. Dessa nya läkemedel verkar oftast som kinasinhibitorer.
Källor / läs mer:
https://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_tyrosine_kinase