Receptorer

Receptorer

Genom receptorer och kemiska budbärare kan kroppen koordinera funktioner av alla kroppens celler. Många läkemedel agerar som agonister eller antagonister på dessa receptorer.

En agonist binder på receptorn och utövar samma effekt som om den ”riktiga” (endogena) budbäraren.

En antagonist binder på receptorn men gör att effekten uteblir.

Många läkemedel har inte en känd verkningsmekanism, där man heller inte har identifierat receptorn. Detta föreligger framförallt vid läkemedel som verkar i det central nervsystemet (CNS). Med tanke på att de biljoner kontakter (synapser) som finns mellan nervcellerna i CNS och hjärnans komplexitet är det kanske inte så förvånande.

När en agonist binder till en receptor kan det cellulära svaret se väldigt olika, och på olika lång tid. Vissa bindningar ger snabbt svar, som t.ex i den synaptiska transmissionen, där ett cellulärt svar fås inom millisekunder.

Förändringar i cellen, eller cellens ”svar” kan också ta timmar, eller dagar, vilket är fallet när steroid- och sköldkörtelhormon binder till en receptor.

De fem stora receptorklasserna som gås igenom i denna artikel är:

  • G-protein-kopplade receptorer (GPCR)
  • Jonkanaler
  • Enzymer
  • Nukleära receptorer
  • Kinaskopplade receptorer

G-protein-kopplade receptorer (GPCR)

G-protein-kopplade receptorer (G-Protein Coupled Receptors) är membrandbundna, och fungerar som en signalomvandlare mellan cellens utsida och cellens insida, oftast via en kemisk transmittor. Proteinerna består av ca 300 – 500 aminosyror och uppbyggda av sju regioner som ligger inbäddade i cellmembranet. På grund av dess uppbyggnad kallas G-protein-kopplade receptorer även 7-transmembranreceptorer (7TM-receptorer). De kallas även för metabotropa receptorer.

G-protein-kopplade receptorer har en koppling till intracellulära guanosintrifosfat-bindande proteiner. Dessa kan starta katalyserande reaktioner och förstärka signalen som transmittormolekylen initierade. Detta kallas för ett ”second messenger”-system.

Läkemedel som binder till G-protein-kopplade receptorer är morfin, histaminantagonister, betablockare.

Exempel på receptorer som är G-protein-kopplade

  • Adrenoceptorer
  • Muskarina acetylkolinreceptorer

Jonkanaler

Jonkanaler är membranbundna receptorer, som reglerar jonbalansen. Dessa styr den elektriska spänning som råder mellan cellens in- och utsida, vilket kallas för spänningsreglerade jonkanaler. Jonkanaler är inkörsportar till cellen, som selektivt tillåter visa joner att passera.

Två viktiga typer av joner är ligandkopplade- och spänningsreglerade jonkanaler.

Exempel på receptorer som är jonakanaler:

  • GABAA-receptorer
  • Nikotina acetylkolin-receptorer

Ligandkopplade jonkanaler

Kanalen (”poren”) öppnar sig när en agonistmolekyl binder till jonkanalens receptor.

Spänningsreglerade jonkanaler

Kanalen (”poren”) öppnar sig beroende på förändringar i transmembranets potential.

När den elektriska spänningen minskar så öppnar sig jonkanalerna, och intar då en annan struktur. Då strömmar natriumjoner in, och förstärker spänningsminskningen. Detta leder i sin tur till att kanaler i närheten öppnar sig. Detta sker i en nervtråd, då en retning som en vågrörelse rör sig längs nervtråden. Detta kallas för aktionspotential.

För de spänningsreglerande jonkanalerna är det huvudsakligen katjonerna ‎Na+, Ka+ och Ca 2+ förändrar den elektriska spänningen.

Lokalbedövningsmedlet lidokain blockerar inträdet av Na+, och hindrar därmed nervimpulsens utbredning. Lidokain verkar alltså genom att stoppa aktionspotentialens fortplantning.

Det finns även jonkanaler som är ligandreglerade. Det betyder att att en ligand binder till en receptor, som får kanalen till att öppna sig (eller i mer sällsynta fall, stänga sig). Några transmittorsubstanser som reglerar jonkanaler är:

  • Acetylkolin (ACh)
  • Glutamat
  • ATP
  • Serotonin (5-HT3)

Gammaaminosmörsyra (GABA) och glycin kan öppna jonkanaler som leder Cl- in i cellen. Det finns även sträckningsreglerade (mekaniskt) reglerade jonkanaler som känner av rörelser.

Till storleken, är natriumkanaler de största och består av stora proteiner, ca 2000 aminosyror. Proteinet går fram och tillbaka genom cellmembranet och bilder en kanal (”por”) i mitten.

Till skillnad från de G-proteinkopplade receptorerna finns det för jonkanalerna färre selektiva farmakologiska preparat.

Enzymer

Enzymer som läkemedelsmål är viktiga i ett farmakologiskt perspektiv. Det absolut vanligaste är att läkemedel har en inhiberande (hämmande) effekt.

Flera viktiga läkemedel har enzymhämning som sin verkningsmekanism, framförallt läkemedel mot cancerceller och mikroorganismer. År 2016 klassificerades ca 10 – 15 % läkemedlen på den svenska marknaden som enzymhämmare.

Exempel på enzymhämmande läkemedel

  • Omeprazol
  • Metotrexat
  • Trimetoprim
  • Digoxin
  • Allopurinol
  • Aciklovir
  • Finasterid

Nukleära receptorer

Nukleära receptorer är intracellulära protein. Dvs, de är inte membranbundna. De är antingen belägna i cellens cytoplasma, eller i cellkärnan. För att en ligand ska kunna binda till en nukleär receptorn måste alltså liganden vara fettlöslig (lipofil) – för att kunna passera över cellmembranet.

Bland annat steroider kan bilda ett komplex med nukleära receptorer, som sedan transporteras in i cellkärnan och binds till en promotorregion på DNA för att modulera transkriptionen av DNA.

Även fettsyror och sköldkörtelhormon (tyroxin) binder till nukleära receptorer.

Kinaskopplade receptorer

Kinaskopplade receptorer finns som både cellmembranbundna receptorer, och intracellulära receptorer. Dessa receptorer är unika då de inte bara tar emot en signal från en kemisk budbärare, utan även fungerar som ett enzym.

De kinaskopplade receptorer som finns i cellmembranen binder ett protein, inte sällan ett protein som reglerar metabolismen, som t.ex insulin, NGF (nerve growth factor) och tillväxthormon. Detta protein binder till en extracellulär proteindomän som står i förbindelse med en intracellulär domän.

När en ligand binder på receptorns bindningsställe (på den extracellulära domänen) sker en fosforylering av aminosyror (vanligtvis tyrosin) på den intracellulära domänen. Denna fosforylering sätter igång en kaskad av signalering som leder till gentranskription. Denna intracellulära domän fäster fosfatgrupper på båda sig självt, och andra proteiner och fungerar som ett fosforylerande protein (kinas).

Exempel på receptorer som är kinaskopplade:

  • Cytokin-receptorer
  • Insulin
  • Tillväxtfaktorer

Det finns framförallt tre typer av kinaskopplade receptorer

  • Tyrosinkinaskopplade receptorer
    En majoritet av våra tillväxt-receptorer är TKR.
  • Serin/Threonin-kinas-receptorer
    Fosforylerar specifika seriner och threoniner
  • Guanylyl-cyklas-receptorer
    Enzymer som syntetiserar cGMP till GTP.

En del kinaskopplade receptorer har ingen direkt koppling till receptorer på cellens utsida.

Mutationer i kinas-enzymer kan kraftigt påverka regleringen av celldelningen, och även processer till immunförsvaret. Sedan 2000-talet är kinaser de vanligaste målproteinerna för nya cancerläkemedel. Dessa nya läkemedel verkar oftast som kinasinhibitorer.

Källor / läs mer:

https://en.wikipedia.org/wiki/Receptor_tyrosine_kinase

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2914105/

https://www.researchgate.net/profile/Ronald_Evans2/publication/235233900_Nuclear_Receptors_and_Lipid_Physiology_Opening_the_X-Files/links/0046353bece6feb0fc000000/Nuclear-Receptors-and-Lipid-Physiology-Opening-the-X-Files.pdf

Läkemedelsnamn

Läkemedelsnamn

När ett läkemedelsföretag prövar ett läkemedel hos Läkemedelsverket för godkännande, föreslår läkemedelsföretaget samtidigt ett varumärkesnamn.

Varumärkesnamn / Produktnamn

Varumärkesnamn skrivs alltid med stor begynnelsebokstav. Ibland ses även ®-symbolen. ® visar att varumärket är registrerat. Varumärkesnamnet kallas också för produktnamn eller handelsnamn. Alvedon och Panodil är exempel på varumärkesnamn som båda innehåller paracetamol.

När ett läkemedelsföretag får ett godkänt läkemedel får företaget patent på det, i ett bestämt antal år. Det är först när patentet löpt ut som generiska läkemedel får säljas. Dessa generiska läkemedel kallas ofta för kopior.

Generiskt namn

Ett läkemedels generiska namn bestäms av en särskild kommitté inom WHO (Världshälsoorganisationen) enligt INN (International Non-Proprietary Names). Det generiska namnet är ofta sammansatt utifrån stavelser i det kemiska namnet. Ett generiskt läkemedel innehåller samma aktiva substans som originalläkemedlet. Det generiska namnet ersätter ofta de (för vanliga människor) obegripliga kemiska namnen. Ett generika kan se annorlunda ut än originalläkemedlet, och innehålla andra tillsatser. Men det innehåller alltid samma aktiva substans, i lika stor mängd.

T.ex är det generiska namnet bendroflumetiazid sammansatt utifrån det kemiska namnet 3-bensyl-7-sulfamoyl-6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1,2,4-bensotiadiazin-1,1-dioxid.

För att markera vilken läkemedelsgrupp ett visst ämne tillhör, så använder man ofta fasta stavelser.

Exempel på stavelser som visar vilken läkemedelsgrupp det tillhör:

LäkemedelsgruppStavelseExempel
Analgetikum-adoltramadol
Kalciumantagonist-dipinnikardipin
Lokalbedövande-kainlidokain
Tetracyklinderivat-cyklindoxycyklin
Penicillin-cillinflukloxacillin
Bensodiazepin-azepamoxazepam
Betablockerare-ololatenolol
ACE-hämmare-pril/prilatlisinopril

Kemiskt namn

Ett läkemedels kemiska namn är ofta komplicerat, och beskriver hur molekylen är uppbygd. Alvedon (generiskt namn: paracetamol) har det kemiska namnet N-Acetyl-p-aminofenol.

Diklofenak har det kemiska namnet [o-(2,6-Dikloroanilino)fenyl]ättiksyra

Morfin har det kemiska namnet (5R,S)-4,5-Epoxi-17-metyl-7-morfinen-3,6-diol

Diazepam har det kemiska namnet 5-Fenyl-7-kloro-1-metyl-1H-1,4-bensodiazepin-2(3H)-on

Exempel på läkemedelsnamn

Varumärkesnamn: Alvedon
Generiskt namn: paracetamol
Kemiskt namn: N-Acetyl-p-aminofenol

Varumärkesnamn: Atromidin
Generiskt namn: klofibrat
Kemiskt namn: klorofenoxyisobutyrat

Källor / Läs mer

https://lakemedelsboken.se/kapitel/regelverket_och_it-stod/godkannande_av_lakemedel.html

https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/ovrigt/2004-103-14_200410315.pdf

https://www.1177.se/Kronoberg/behandling–hjalpmedel/behandling-med-lakemedel/om-lakemedel/vad-ar-lakemedel/

https://www.generikaforeningen.se/faq-items/vad-ar-generika/
RNA-SARS-COV2

Remdesivir & SARS-CoV-2

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 har proteiner på cellytan som kallas för S-protein. S-proteinerna möjliggör att SARS-CoV-2-viruset kan binda på ACE-2-receptorer på värdcellens cellyta, och tar sig in i värdcellen genom endocytos. När SARS-CoV-2 är inuti cellen så frisläpper det sitt virus-RNA som i sin tur kapar värdcellens proteinsyntes. Värdcellen kommer då att producera SARS-CoV-2’s RNA med hjälp av enzymet RDRP (RNA-beroende RNA-polymeras). På så sätt skapas mer SARS-CoV-2-RNA.

Hur fungerar Remdesivir?

Remdesivir är ett s.k antiviralt läkemedel, och är en prodrug till GS-441524. En prodrug är ett läkemedel som i sig, är inaktivt, men blir aktivt när det har metaboliserats.

GS-441524 är den aktiva metaboliten till Remdesivir. GS-441524 är en adenosinanalog. Vilket betyder att det ser ut, och beter sig, som adenosin, men är det inte.

Adenosin är en av byggstenarna som används av cellen för att producera RNA och DNA. GS-441524 kommer att användas i proteinsyntesen av RDRP, istället för adenosin, vilket kommer att skapa defekt RNA. På så sätt upphör produktionen av SARS-CoV-2-RNA.

Inuti cellen finns dock 3´-5´exoribonukleas (ExoN) som kan ”laga” RDRP. ExoN kan då motverka Remdesivirs antivirala effekt, genom att återställa syntetisering av korrekt SARS-CoV-2-RNA.

Läkemedel som omöjliggör ExoNs funktion och som ges tillsammans med Remdesivir har större möjlighet att minska virusets replikation.

Remdesivir användes utan större framgång för att behandla ebola-virus. Remdesivir ges alltid intravenöst.

Nukletid-baser som används som byggstenar i RNA

  • Adenin
  • Guanin
  • Cytosin
  • Urasil

Biverkningar

Illamående, kräkningar, förhöjning av leverenzymer (kan ge skada på levern)

Observera att en del studieresultat bygger på in vitro-tester, samt att mer forskning krävs för att påvisa Remdesivirs effektivitet.

Källor / Läs mer

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0?fbclid=IwAR3c5iy9h65X1cnkrL6i6fJcWwi0ygN1LtI67SkcgREM4DyxxAcPauRuf5w

https://mbio.asm.org/content/mbio/9/2/e00221-18.full.pdf

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352771420300380

in vivo in vitro

In vitro & in vivo

Termerna in vivo och in vitro används ofta i vetenskapliga artiklar och forskningssamband.

In vitro

In vitro är latin och betyder ”i glas”, och syftar på provrörsförsök. Ofta används en levande mikroorganism eller cell för att studeras utanför en levande organism. Vi befruktning av kvinnan och mannens könsceller i ett provrör kallas detta för in vitro-fertilisering (IVF). Många experiment inom bl.a. cellbiologin utförs in vitro, med nackdelen att resultaten inte är replikerbara när testen utförs in vivo. Av etiska skäl är det fördelaktigt att först testa bland annat läkemedel in vitro, innan det testas på djur eller människor.

In vivo

In vivo är latin betyder ”i det levande” eller ”i livet”, och syftar oftast på djur- eller människoförsök. Här studerar man biologiska processer i levande celler och vävnader när de befinner sig på sin naturliga plats, i hela organismer. Här är kraven på säkerhet mycket höga, och måste oftast godkännas av etiska kommittéer. Ett läkemedel kan ha god effekt in vitro, men inte in vivo (och tvärtom). Detta kan bero på att läkemedlet inte når det önskvärda stället i kroppen då det bryts ner tidigt.

Ett annat uttryck som används ibland är in silico

In silico

In silico är ett uttryck som syftar på tester utförda via dator, eller datorstyrd simulering. In silico är ett relativt nytt sätt att testa, och få fram data, men har blivit allt mer vanligt. Med hjälp av in silico-tester kan man få fram hur läkemedel interagerar och beter sig i kroppen genom att studera i en dator.

Sublingual Infomed Youtube

Sublingual administrering

Sublingual administrering innebär att man tillför ett läkemedel ”under tungan”. Detta kan vara i form av munsönderfallande tablett eller spray, som man sprayar under tungan.

Under tungan har vi rikligt med blodkärl, och läkemedel med rätt egenskaper kan passera från munslemhinnan till venerna under tungan. För att ett läkemedel ska kunna passera över slemhinnan krävs det en något högre fettlöslighet än om läkemedlet ska tas upp från kapillärerna i mag-tarm-slemhinnan.

Infomeds video om sublingual administrering

Från mun till cirkulation

När läkemedlet absorberas från munslemhinnan till venerna under tungan, så transporteras läkemedlet via inre halsvenen (vena jugularis interna), till den övre hålvenen (vena cava superior) för att sedan nå den systemiska cirkulationen.

Ingen första-passagemetabolism

I och med att läkemedlet absorberas direkt till den systemiska cirkulationen kommer ingen första-passagemetabolism att ske.

första-passagemetabolism är leverns påverkan på läkemedel, som absorberas via mag-tarm-kanalen. Denna påverkan på läkemedlet, via levern, gör att en stor del av läkemedelssubstansen blir ”förändrad”, och ofta inaktiv.

Infomeds video om första-passagemetabolism & biotillgänglighet

Fördelar med sublingual administrering

  • Smärtfritt
  • Ingen första-passagemetabolism
  • Eftersom ingen första-passagemetabolism sker, så får läkemedlet en högre biotillgänglighet, det vill säga att läkemedlet når blodbanan i oförändrad form. Då kan man ge lägre doser, vilket kan minska risken för biverkningar.
  • En snabbt insättande effekt
  • För personer med ät- och sväljsvårigheter (dysfagi) är det en fördel, då läkemedlet varken behöver tuggas eller sväljas.
  • Enkelt

Nackdelar med sublingual administrering

  • Kräver samarbete
  • Rökning orsakar vasokonstriktion (blodkärlen drar ihop sig), vilket medför att läkemedelsupptaget från munslemhinnan kan minska.

Nitroglycerin

Ett läkemedel som man vanligtvis administrerar sublingualt är nitroglycerin. Det är ett akutläkemedel som ges vid kärlkramp, och minskar då hjärtats påfrestning. Det absorberas snabbt sublingualt, och har effekt inom 1-2 minuter.

Källor / Läs mer:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365914003861

https://www.researchgate.net/profile/Puja_Saha5/publication/321060187_SUBLINGUAL_DRUG_DELIVERY_AN_INDICATION_OF_POTENTIAL_ALTERNATIVE_ROUTE/links/5a240ef0a6fdcc8e8668eb05/SUBLINGUAL-DRUG-DELIVERY-AN-INDICATION-OF-POTENTIAL-ALTERNATIVE-ROUTE.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4406949/

https://innovareacademics.in/journal/ijpps/Vol3Suppl2/1092.pdf